النهج الجديد لإزالة نفايات الدماغ يظهر نتائج واعدة لمرض الزهايمر

يتزايد الاهتمام باستخدام نظام التخلص من النفايات في الدماغ لتأخير أو تخفيف مرض الزهايمر. الآن، تم العثور على تقنية جديدة تساعد على إزالة الكتل السامة من البروتينات المرتبطة بمرض الزهايمر من أدمغة الفئران لتعزيز أدائها في اختبارات الذاكرة والتعلم.

ويتم ذلك عن طريق استهداف مستقبل يسمى DDR2، والذي يتم فحصه بشكل أكثر شيوعًا فيما يتعلق بصحة الرئة. يقول جيا لي من جامعة قوانغتشو الطبية في الصين: “إذا كنت تعوق مسار DDR2، فمن الناحية النظرية سيتم إنتاج بروتين أميلويد بيتا أقل، وفي الوقت نفسه، سيعزز ذلك إزالة النفايات من البروتين”. “لذا، نأمل أن يتمكن هذا العلاج أخيرًا من عكس مرض الزهايمر.”

ويعتقد على نطاق واسع أن تراكم البروتينات الخاطئة المعروفة باسم لويحات الأميلويد وتشابكات تاو في الدماغ يؤدي إلى مرض الزهايمر. يمكن للأدوية إزالة كتل الأميلويد، لكن هذا لم يُترجم إلى تحسن كبير في أعراض مرض الزهايمر. تتمحور الجهود الآن بشكل متزايد نحو أساليب أخرى، مثل تعزيز الجهاز الجليمفاوي، الذي يزيل النفايات من دماغنا.

ويبني لي وزملاؤه على ذلك، من خلال التركيز على مستقبل مدمج في غشاء الخلايا يبدو أنه يعزز عمل الجليمفاوي كواحدة من وظائفه العديدة. يتم فحص DDR2 (مستقبل مجال الديسكويدين 2) بواسطة جين سو – عضو فريق لي والذي يعمل أيضًا في جامعة قوانغتشو الطبية – للتليف الرئوي. تحدث حالة الرئة هذه عندما تصبح شبكة البروتينات المحيطة بالخلايا – المعروفة باسم المصفوفة خارج الخلية – مختلة وظيفيا، مما يؤدي إلى ترسب الكثير من بروتين الكولاجين البنيوي، مما يحد من إمداد الخلايا بالأكسجين.

كانت هناك دلائل على أن الخلل في المصفوفة خارج الخلية يرتبط ببروتينات الأميلويد والتاو التي تترسب في مرض الزهايمر، مع تأثيرات مماثلة. يقول لي: “قد يكون حجب الأكسجين هو ما يسبب مشاكل في التفكير أو التذكر”.

للتحقيق في تورط DDR2، بدأ الباحثون بالبحث عنه في قواعد بيانات الأنسجة البشرية، ووجدوا أنه نادرًا ما يتم رؤيته. ولكن عندما نظروا في عينات من أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر، وجدوا الكثير منها. يقول سو: “نحن أول من أكد أن DDR2 موجود بكثرة في أنسجة دماغ مرضى الزهايمر”.

ومن خلال سلسلة من التجارب على الخلايا الرئيسية البشرية وغير البشرية، ونماذج الفئران لمرض الزهايمر، يعتقد الباحثون أن DDR2 ينظم الخلل الخلوي الذي يسبب أعراض المرض.

يعتمد هذا على حقيقة أن ثلاثة أنواع من الخلايا يبدو أنها تزيد من كمية DDR2 في أغشيتها أثناء مرض الزهايمر. الأول هو الخلايا النجمية التفاعلية، التي تحيط بكتل أميلويد بيتا؛ والثانية هي الخلايا الليفية المحيطة بالأوعية الدموية، والتي تغير نشاطها قبل ظهور مرض الزهايمر. والثالثة هي الخلايا الظهارية للضفيرة المشيمية، والتي تعتبر مهمة لإنتاج السائل النخاعي – وهو أمر بالغ الأهمية للجهاز الجليمفاوي.

وتشير هذه النتائج إلى أن استهداف DDR2 يمكن أن يؤثر على جوانب متعددة من مرض الزهايمر في وقت واحد، كما يقول شيجو جو من جامعة هارفارد. ولكن نظرًا لمدى تعقيد الحالة، يقول: “سأضع علامة استفهام كبيرة هنا فيما يتعلق بعكس اتجاه مرض الزهايمر”.

بعد ذلك، طور الباحثون جسمًا مضادًا وحيد النسيلة لاستهداف مستقبلات DDR2 والقضاء عليها. في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر، أدى ذلك إلى تحسين التعلم المكاني والذاكرة، حيث أظهرت فحوصات الدماغ انخفاضًا في DDR2، وعدد أقل من لويحات الأميلويد ونظام جليمفاوي أقوى.

يقول جو: “إن نتائج الفئران مشجعة بشكل عام، وفي حدود نموذج الفأر، فهي مثيرة للإعجاب إلى حد ما”. “إنه يكرر أهمية الوظيفة الجليمفاوية وديناميكيات سوائل الدماغ في صحة الدماغ. وهذا يشير إلى أن DDR2 هو هدف مشروع لعلاج الزهايمر المحتمل.”

يُعرب سيزار كونيا – من مركز مؤسسة نوفو نورديسك للأبحاث الأيضية الأساسية في الدنمارك – عن إعجابه بأن الباحثين لم يقتصروا على استهداف لويحات الأميلويد، لكنه يقول إن الفئران صممت نموذجًا لنوع نادر نسبيًا من مرض الزهايمر الوراثي، والذي يظهر في وقت أبكر من المعتاد. ويقول إنه من غير الواضح ما إذا كان الجسم المضاد سيعمل أيضًا في مرض الزهايمر المتأخر الأكثر شيوعًا.

ومع ذلك، يرى سو أن زيادة تنظيم DDR2 تظهر لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر العائلي والمتأخر، مما يشير إلى أن العلاج سيكون له فعالية واسعة النطاق. ويبدو أيضًا أن تعبير DDR2 يزداد بسبب الشيخوخة ونقص الأكسجة، وكلاهما من عوامل الخطر في مرض الزهايمر المتأخر.

يقول لي إن الباحثين يقومون الآن بتجربة سريرية تستخدم جهاز تتبع لمراقبة مستويات DDR2 في أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر لتحديد مكان توجيه الجسم المضاد. كما يقومون أيضًا بتطوير جسم مضاد أصغر لعبور حاجز الدم في الدماغ بشكل أكثر كفاءة.